故事发生在上一作的20年之后，此时的简（艾米莉·莫迪默 Emily Mortimer 饰）与迈克尔（本·威士肖 Ben Whishaw 饰）已经长大成人，两人都经历了人生的种种酸甜苦辣。妻子过世之后，迈克尔肩负起了养家和照顾孩子的职责，无奈安娜贝尔（皮格茜·戴维斯 Pixie Davies 饰）、约翰（纳撒内尔·萨利赫 Nathanael Saleh 饰）和乔治（乔尔·道森 Joel Dawson 饰）都颇有他们老爹当年的风范，调皮的可怕，令迈克尔一想起来就头皮发麻，只得召唤姐姐简前来帮忙。某日，孩子们在公园玩耍，一阵大风带来了从天而降的魔法保姆玛丽（艾米莉·布朗特 Emily Blunt 饰） ，她的回归给这个岌岌可危的家庭带来了新的希望。
天庆三十三年，李、宋两位太医奉天庆帝之命历经磨难寻找神药“无果”，却意外酿成大祸，两家亦因一桩盗药误会深仇暗结。多年之后，神医李阔后人李时沦落为落魄兽医，不曾想竟因在合欢楼成功救人性命而在坊间一战成名。与此同时，仇家后人宋茹雪改名换姓暗藏李时身边伺机谋杀，却不料意外受伤，在相处照料的过程中，二人心中互生情愫。手握前辈留下的寻药日记，李时与三叔李一峰、宋茹雪踏上寻觅失传已久的神药“无果”之路，三人各怀小心思，一路囧事不断，随着合欢楼头牌女子梦梵、女掌柜迎春花身份真相大白，天庆帝意外起死回生，当年的谜团终究被一一揭开……
Thomas and Thomas are going through a rough patch: they are both thirty-something actors living in Paris. They randomly decide to leave the city and fly away to Kullorsuaq, one of the most remote villages of Greenland, where Thomas' father Nathan lives. Among the Inuit community, they will discover the charms of the local customs and their friendship will be challenged.
一个过气歌手回到他的家乡参加一场钻井大赛，企图赢得百万现金大奖。但参赛者们有所不知的是，这片干涸的土地下，竟潜藏着凶猛无比的致命巨兽，准备将他们一个个生吞活剥。
